你查乙肝了吗,如何实现临床治愈最大化

对于乙肝,我们可能最先想到的是免疫力差,胃口差,会传染,容易忽略的是,慢性乙肝感染患者在接受肿瘤化学治疗或免疫抑制治疗过程中,大约有20%~50%的患者可能出现不同程度的乙型肝炎再活动,重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡。

目前指南推荐的一线抗病毒治疗方案仍为核苷和核苷酸类药物及长效干扰素。由于良好的耐受性及便捷的给药方式使得NAs成为我国大部分CHB患者的首选抗病毒方案,其在抑制病毒复制及改善肝脏炎症方面的作用已得到广泛认可。然而NAs治疗也存在一定的弊端,包括需要长期服用、难以停药、较低的HBeAg血清学转换率、极低的HBsAg清除或血清学转换率、部分患者仍有肝细胞肿瘤发生、长期使用带来的药物安全性及耐药等,这些均是临床应用NAs亟待解决的难题。在人类生活及健康水平日益提高的新时代,如何实现NAs经治患者临床治愈最大化,无疑是医师面临的新挑战。

高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素。大量的循证医学证据表明,预防性抗病毒治疗可以明显降低慢性乙型肝炎再活动的概率,避免由于肝炎发作导致的肝功能衰竭,从而保证抗肿瘤药物和免疫抑制剂的治疗效果。此类患者一旦肝炎发作即可因肝功能衰竭而致死亡,一旦HBVDNA阳性,应立即进行抗病毒治疗。那治疗是不是在化疗前吃几次抗病毒的药就行了呢?那还远远不够。

一、CHB治疗的目标及现有抗病毒方案

ag亚游官网平台,目前,已有核苷类似物和干扰素(IFN)两大类药物用于慢性乙肝的治疗。两类药物各有优缺点,NUCs抗病毒作用强、为口服给药、耐受性好,但未达满意的治疗终点者疗程不固定,耐药变异率高,且HbeAg和HbsAg血清学转换率低。而(IFN)有限疗程、无耐药发生、HbeAg或HbsAg血清学转换率高,但抗病毒疗效一般,为皮下注射,患者耐受性差。

我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中提出对于CHB新的治疗目标:最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生,从而改善生化质量和延长生存时间。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。目前指南推荐的一线抗病毒治疗方案仍为NAs及PEG-IFN。NAs抗病毒机制在于其作用于HBV逆转录酶,选择性抑制病毒复制,从而快速降低血液中HBVDNA载量。具有抗病毒效果好、不良反应少、口服给药较为便捷等优点,但难以实现HBsAg消失或血清转换,很难达到治疗的理想终点,因此需要长期服用,给患者造成一定的经济及心理负担。PEG-IFN能与受体结合,诱导宿主产生一系列细胞因子,通过调节机体自身免疫从而发挥抗病毒的作用。具有有限的疗程、较高的HBsAg血清学转换等优点,但由于其骨髓抑制、神经症状、诱发自身免疫紊乱等副作用,加之皮下注射的给药方式,目前在临床应用中不如NAs普及。二者从作用机制上比较,NAs无法直接清除cccDNA,而cccDNA的持续存在必将持续产生HBsAg,因此NAs治疗的患者难以实现CHB临床治愈。而以IFN为基础的治疗则可通过调节自身免疫,诱导细胞溶解机制从而清除肝细胞内cccDNA,更容易实现HBsAg下降及抗-HBs阳转。

NUCs可分为L-核苷类、脱氧鸟苷类似物以及无环核苷磷酸盐化合物。虽然各种NUCs均可作为一线治疗药物,但长期治疗的主要关注点是选择性耐药位点的出现,应尽量选择那些抗病毒作用强且耐药变异发生率较低的药物,如替诺福韦酯或恩替卡韦,以减少治疗失败。

二、NAs治疗CHB实现临床治愈仍有限

我国指南指出,对于因其他疾病而接受化学治疗或免疫抑制剂治疗的患者,在起始治疗前都应常规筛查HBsAg,抗-HBc和HBVDNA,并评估接受免疫抑制剂的风险程度。在治疗前l周开始抗病毒治疗,建议选用强效低耐药的恩替卡韦或替诺福韦酯治疗,在化学治疗和免疫抑制剂治疗停止后,应当继续核苷酸类治疗至少6个月。

我国《慢性乙型肝炎防治指南》中首次提出对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。何为临床治愈?即持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、HBVDNA持续阴转、肝组织学轻微或无病变,从而实现患者降低肝硬化、肝癌风险,减少死亡及肝移植发生率。临床治愈已成为现阶段可以追求的目标,也是更好改善CHB患者最终临床结局的关键。纵观抗病毒治疗历经20余年,NAs的问世为CHB治疗开辟了一个新时代。但在取得显著成果的同时,也发现了NAs治疗CHB实现临床治愈的希望较小。相关研究提示HBeAg阳性患者抗病毒治疗1年后的HBVDNA阴转率为:拉米夫定36%~40%,阿德福韦63%,恩替卡韦67%,替诺福韦76%~93%;HBeAg血清学转换率为:拉米夫定18%~23%,阿德福韦54%,恩替卡韦21%,替诺福韦68%;HBsAg清除率为:拉米夫定<1%,阿德福韦0,恩替卡韦0~2%,替诺福韦0~3%。即使延长NAs的治疗疗程,对HBsAg清除率的提升效果也不显著。Chevaliez等研究入组30例接受不同NAs治疗的CHB患者,中位随访时间102个月,根据HBVDNA和HBsAg水平动力学建立数学模型,推算已实现HBVDNA不可测的NAs治疗患者,清除HBsAg的中位时间为52.2年。因此,NAs治疗CHB难以实现临床治愈。此外,部分NAs长期应用还存在一些副作用,如阿德福韦及替诺福韦长期应用所致的肾功能损伤、血磷下降,替比夫定引起的肌酸激酶升高等。因此对CHB患者的临床治疗不应仅仅局限于NAs。

除了HBVDNA阳性患者,HbsAg阳性患者化疗也很容易诱发乙肝病毒的激活,风险因素和癌症种类,病毒因素和化疗方案有关。故亚太肝病研究学会提出所有考虑化疗及免疫抑制的患者在治疗开始前均需检测HBsAg及抗-HBc;接受细胞毒药物或免疫抑制治疗的HBsAg阳性癌症患者应当预防性抗病毒治疗(不考虑HBVDNA载量),包括治疗过程中及治疗结束后仍持续12个月,以降低HBV再活化几率及其严重程度。

三、PEG-IFN治疗CHB更有望实现临床治愈